Die Tryptaminforschung zählt zu den spannendsten Kapiteln der pharmazeutischen Chemie des 20. Jahrhunderts. Was in den Basler Sandoz-Laboratorien mit systematischer Grundlagenforschung begann, prägt bis heute die analytische Chemie, die Neuropharmakologie und die Entwicklung neuer Referenzsubstanzen.
Die Sandoz-Zeit und Albert Hofmann
Albert Hofmann, 1906 in Baden (Schweiz) geboren, trat 1929 in die pharmazeutisch-chemische Abteilung der Sandoz AG ein. Nach ersten Arbeiten über die Mutterkorn-Alkaloide gelang ihm 1938 die erste Synthese des Lysergsäurediethylamids, dessen Wirkung er 1943 im Selbstversuch erlebte. Weniger bekannt ist, dass Hofmann daneben die Indolchemie systematisch ausbaute. Gemeinsam mit seinem Kollegen Franz Troxler forschte er von den fünfziger bis in die frühen sechziger Jahre an einer breiten Reihe von substituierten Tryptaminen zur Klärung von Struktur-Wirkungsbeziehungen. Aus diesen Arbeiten entstanden Verbindungen wie 4-HO-DET und 4-HO-MET, die 1963 in dem US-Patent 3,075,992 dokumentiert wurden. Es ging hierbei also weniger um neue Wirkstoffe für den Markt, als um die methodische Kartierung dieser Substanzklasse, die sich in ihrer chemischen Struktur sehr eng an die körpereigenen Botenstoffe Serotonin und Melatonin anlehnt.
Chemische Systematik der Tryptamine
Von der Aminosäure Tryptophan abgeleitet bestehen die Tryptamine aus einem Grundgerüst mit einem Indolring und einer Ethylamin-Seitenkette. Substitutionen an Position 4 des Indolsystems verändern das pharmakologische Profil erheblich, wie man am Beispiel des natürlich vorkommenden Psilocybin und seines aktiven Metaboliten Psilocin (4-HO-DMT) verdeutlichen kann. Zur selben Gruppe zählt 4 pro met, chemisch 4-Propionyloxy-N-Methyl-N-Ethyltryptamin, das als Prodrug fungiert. Im Organismus wird die Propionyl-Estergruppe abgespalten, so dass 4-HO-MET (Metocin) freigesetzt wird. Die Absicht, eine Substanz durch Veresterung für längere Zeit lagerfähig und stabil zu machen, geht unmittelbar auf die Arbeiten Hofmanns zurück und wurde in der Publikation TIHKAL von Alexander Shulgin methodisch weitergeführt. Shulgin hat in den 1990er Jahren viele Tryptaminderviate beschrieben und damit die Grundlage für die heutige analytische Referenzsubstanzforschung gelegt.
Analytische Anwendung und rechtliche Einordnung
In der modernen Laborpraxis dienen Tryptaminderviate hauptsächlich als Referenzsubstanzen. Reinheitsprüfungen werden üblicherweise per Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) durchgeführt, wobei Reinheitsgrade von mindestens 98,5 % als Standard gelten. Massenspektrometrie und Kernspinresonanzspektroskopie werden zur Bestätigung der Identität und der strukturellen Integrität herangezogen. Zu den Lagerbedingungen sind klare Vorgaben zu beachten: kühl, trocken, lichtgeschützt und luftdichtverschlossen, bei längerer Lagerung von mehr als 4 Wochen zwischen 2 und 8 °C.
Die rechtliche Situation in Deutschland ist je nach Verbindung sehr unterschiedlich. Die klassischen Verbindungen wie LSD oder Psilocybin sind im Betäubungsmittelgesetz gelistet. Die neueren Derviate sind teils dem Gesetz über Neue psychoaktive Stoffe unterstellt, teils fallen sie außerhalb beider Gesetze. So ist 4-PrO-MET z. B. weder im BtMG noch im Anhang des NpSG zu den Tryptaminen aufgeführt und darf zu Forschungszwecken gehandelt werden.
Fortführung einer wissenschaftlichen Tradition
Die heutige Arbeit an Tryptaminderviaten knüpft unmittelbar an die Sandozforschung zur Nachkriegszeit an. Universitäre Arbeitsgruppen in der Schweiz, in Deutschland und in den USA untersuchen weiterhin Rezeptorbindungsprofile am 5-HT2A-Rezeptor, Metabolismusstudien in Lebermikrosomen und pharmakokinetische Modelle. Die Substanzklasse bleibt aus verschiedenen Gründen wissenschaftlich relevant: Sie gibt Aufschluss über serotonerge Signalwege, fungiert als Werkzeug der Neurochemie und liefert Vergleichsdaten für die forensische Analytik. Gerade die genau definierte Herstellung als Fumaratsalz mit dokumentierter Chargenanalyse macht solche Verbindungen für Vergleichsstudien nutzbar. Wer sich mit der Geschichte dieses Forschungsfeldes beschäftigt, versteht schnell, dass die Chemie der Tryptamine keineswegs zum Abschluss gelangt ist. Mit neuen synthetischen Zugängen, neuen analytischen Möglichkeiten und neuem Wissen über Rezeptorpharmakologie kann die Arbeit, die Hofmann und Troxler vor weit über sechzig Jahren begannen, bis heute fruchtbar fortgeführt werden.
PM
